Ixekizumab - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste (2024)

Ixekizumab: Übersicht

ATC Code

Anwendung

Der humanisierte monoklonale Antikörper Ixekizumab ist für folgende Indikationsgebiete zugelassen:

• Plaque-Psoriasis: Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.
• Psoriasis-Arthritis (PsA): Als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) bei erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) unzureichend war oder diese nicht vertragen wurden.
• Axiale Spondyloarthritis (axSpA): Erwachsene Patienten mit aktiver röntgenologischer ankylosierender Spondylitis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben sowie Erwachsene mit aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis mit objektiven Anzeichen einer Entzündung, angezeigt durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/oder Nachweis durch Magnetresonanztomographie (MRT), die unzureichend auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) angesprochen haben.

Anwendungsart

Ixekizumab ist in folgenden Darreichungsformen erhältlich:

• 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze .
• 80 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Ixekizumab wird als subkutane (s.c.) Injektion appliziert. Eine Injektion in Hautbereiche, die von Psoriasis betroffen sind, sollte wenn möglich vermieden werden. Außerdem wird ein Wechsel der Injektionsstelle empfohlen. Die Fertigspritze oder der Fertigpen darf nicht geschüttelt werden.

Ixekizumab kann darüber hinaus eigenständig von den Patienten oder von einer Betreuungsperson inji*ziert werden, sofern sie zuvor in der Technik der subkutanen Injektion ausreichend geschult wurden und der Arzt eine Selbstinjektion für angebracht hält. Der Arzt sollte jedoch angemessene Nachkontrollen der Patienten sicherstellen.denn Ixekizumab muss unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der in der Diagnose und Behandlung der Erkrankungen, für die Ixekizumab zugelassen ist, erfahren ist.

Wirkmechanismus

Ixekizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, was die Endung „zumab“ charakterisiert. Ixekizumab bindet spezifisch mit hoher Affinität (< 3 pM) an das proinflammatorische Zytokin Interleukin-17A (sowohl an das hom*odimer IL-17A als auch das Heterodimer aus IL-17A und IL-17F, IL-17A/F) aus der Interleukin-17-Familie und neutralisiert dieses. Infolgedessen wird eine Interaktion mit dem IL-17-Rezeptor unterbunden. Der IL-17-Rezeptor wird auf verschiedenen Zelltypen einschließlich Keratinozyten exprimiert. Eine epidermale Hyperproliferation von Keratinozyten in psoriatischen Arealen, die mit einer gestörten Keratinozytendifferenzierung einhergeht, ist maßgeblich beteiligt am Krankheitsbild der Plaque-Psoriasis. Durch Bindung an IL-17A verhindert Ixekizumab den inflammatorischen Beitrag dieses Zytokins zum Krankheitsgeschehen. Es besteht keine Kreuzreaktivität von Ixekizumab mit den anderen IL-17 Subtypen (IL-17B bis IL-17F).

IL-17A spielt nicht nur bei der Pathogenese der Plaque-Psoriasis, sondern auch bei der Pathogenese der Psoriasis-Arthritis und axialen Spondyloarthritis (ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis) eine Schlüsselrolle.

Ixekizumab moduliert die Signalkaskaden, die durch IL-17A ausgelöst oder reguliert werden. Basierend auf den Psoriasis-Hautbiopsie-Daten aus einer Phase-I-Studie kam es zu einem dosisabhängigen Trend in Richtung einer verminderten Epidermisstärke, einer verminderten Anzahl an proliferierenden Keratinozyten, T-Zellen und dendritischen Zellen sowie einer Reduktion der lokalen Entzündungsmarker ab Studienbeginn bis zu Tag 43. Folglich reduziert die Behandlung mit Ixekizumab die in den Läsionen bei Plaque-Psoriasis vorliegenden Erytheme, Verhärtungen und Schuppungen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis Ixekizumab über einen Dosisbereich von 5 bis 160 mg wird bei Patienten mit Psoriasis die mittlere maximale Plasmakonzentration innerhalb von 4 bis 7 Tagen erreicht.
• Die mittlere (SD, Standardabweichung) maximale Plasmakonzentration (c_max) von Ixekizumab nach einer Initialdosis von 160 mg liegt bei 19,9 (8,15) μg/ml.
• Nach einer Initialdosis von 160 mg wurde mit dem 80 mg Q2W-Dosierungsschema in Woche 8 ein Steady-State erreicht.
• Nach einem Wechsel vom 80 mg Q2W-Dosierungsschema auf das 80 mg Q4W-Dosierungsschema in Woche 12 würde der Steady-State nach ungefähr 10 Wochen erreicht werden.
• Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Ixekizumab nach subkutaner Injektion betrug in den Analysen 54 % bis 90 %.

Verteilung

• Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen beträgt das mittlere Gesamtverteilungsvolumen im Steady-State 7,11 Liter.

Metabolismus (Biotransformation)

• Ixekizumab ist ein monoklonaler Antikörper, weshalb zu erwarten ist, dass dieser auf gleiche Art und Weise wie endogene Immunglobuline über die katabolen Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

• In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere Serumclearance 0,0161 Liter pro Stunde und die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Plaque-Psoriasis 13 Tage.
• Die Clearance ist unabhängig von der Dosis.

Linearität/Nicht-Linearität

• Bei subkutaner Applikation über einen Dosisbereich von 5 bis 160 mg steigt die Exposition (AUC) proportional.

Dosierung

Die Dosierung von Ixekizumab orientiert sich an der Erkrankung, dem Gewicht und dem Alter des Patienten.

Plaque-Psoriasis

Erwachsene

• 160 mg subkutan (2x 80 mg) in Woche 0 gefolgt von 80 mg subkutan in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12 mit einer anschließenden Erhaltungsdosis von 80 mg subkutan alle 4 Wochen.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren:

• Die Dosierungsempfehlung richtet sich nach dem Körpergewicht zum Zeitpunkt der Dosierung, wobei aufgrund fehlender Daten keine Aussage zur Dosierung für ein Körpergewicht unter 25 kg möglich ist (Anwendung wird für ein Körpergewicht < 25 kg nicht empfohlen).
• Körpergewicht > 50 kg: 160 mg subkutan (2x 80 mg) in Woche 0 mit einer empfohlenen Erhaltungsdosis von 80 mg alle 4 Wochen.
• Körpergewicht 25 bis 50 kg: 80 mg subkutan in Woche 0 mit einer empfohlenen Erhaltungsdosis von 40 mg (Zubereitung durch medizinisches Fachpersonal) alle 4 Wochen.

Psoriasis-Arthritis

• 160 mg subkutan (2x 80 mg) in Woche 0 mit einer empfohlenen Erhaltungsdosis von 80 mg alle 4 Wochen.
• Bei gleichzeitiger mittelschwer bis schwerer Plaque-Psoriasis wird das gleiche Dosierungsschema wie für Plaque-Psoriasis empfohlen.

Axiale Spondyloarthritis (axSpA)

• 160 mg subkutan (2x 80 mg) in Woche 0 mit einer empfohlenen Erhaltungsdosis von 80 mg alle 4 Wochen.

Für alle Indikationen gilt: Bei Patienten, die nach 16 bis 20 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Bei manchen Patienten mit zunächst unvollständigem Ansprechen kann es im Verlauf bei Fortführung der Behandlung über 20 Wochen hinaus zu Verbesserungen kommen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter einer Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Ixekizumab sind Infektionen der oberen Atemwege (16,4%), insbesondere Nasopharyngitis, und Reaktionen an der Injektionsstelle (15,5%).

Außerdem treten häufig folgende Nebenwirkungen auf:

• Herpes simplex (mukokutan)
• Tinea-Infektion
• Oropharyngaler Schmerz
• Übelkeit

Anaphylaktische Reaktionen gegen Ixekizumab treten selten auf.

Ungefähr 9-17% der mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelten erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die Titer niedrig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit einem verminderten klinischen Ansprechen verbunden. Allerdings zeigte ungefähr 1% der mit Ixekizumab behandelten Patienten nachweislich neutralisierende Antikörper zusammen mit niedrigen Arzneimittelkonzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen.

Ungefähr 11 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit dem empfohlenen Dosisschema bis zu 52 Wochen behandelt wurden, entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab, von denen die meisten einen niedrigen Titer hatten. Etwa 8 % der mit Ixekizumab behandelten Patienten zeigten neutralisierende Antikörper. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern und der Wirkstoffkonzentration oder der Wirksamkeit beobachtet.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, die entsprechend dem empfohlenen Dosierungsschema bis zu 12 Wochen mit Ixekizumab behandelt wurden, entwickelten 18 % Antikörper gegen das Arzneimittel, von denen etwa die Hälfte einen niedrigen Titer hatte. Bei 4 % wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen, welche mit niedrigen Arzneimittelkonzentrationen assoziiert sind. Es gab keinen Zusammenhang hinsichtlich des klinischen Ansprechens oder unerwünschter Ereignisse.

Bei Patienten mit röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die bis zu 16 Wochen im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, entwickelten 5,2 % Antikörper gegen Ixekizumab. Die Mehrheit hatte einen niedrigen Titer und 1,5 % hatten neutralisierende Antikörper.

Bei den Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die bis zu 52 Wochen im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, entwickelten 8,9 % Antikörper gegen Ixekizumab. Alle wiesen einen niedrigen Titer auf und kein Patient hatte neutralisierende Antikörper. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Antikörpern gegen das Arzneimittel und der Konzentration, Wirksamkeit oder Verträglichkeit des Arzneimittels beobachtet.

In einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen entwickelte sich während der 12-wöchigen, placebokontrollierten Phase bei 0,9% der Patienten in der Ixekizumab-Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Morbus-Crohn-Erkrankung. Insgesamt trat über die gesamte Dauer (kombiniert placebokontrollierte Phase und Erhaltungs-Phase) der pädiatrischen Studie bei 4 mit Ixekizumab behandelten Studienteilnehmern (2,0%) eine Morbus-Crohn-Erkrankung auf.

Wechselwirkungen

In populationspharmakokinetischen Analysen wurde die Clearance von Ixekizumab nicht durch die gleichzeitige Verabreichung von oralen Kortikosteroiden, NSAR, Sulfasalazin oder Methotrexat beeinflusst.

Kontraindikationen

Ixekizumab ist kontraindiziert bei schwerwiegender Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels sowie bei klinisch relevanten, aktiven Infektionen wie z.B. aktiver Tuberkulose.

Schwangerschaft

Die Datenlage zur Anwendung von Ixekizumab bei Schwangeren ist begrenzt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Als Vorsichtsmaßnahmen soll eine Anwendung von Ixekizumab in der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ixekizumab in die Muttermilch übergeht, es wurde jedoch in niedrigen Dosen in die Milch von Langschwanzmakaken ausgeschieden. Daher sollte der Nutzen des Stillens für das Kind im Vergleich zum Nutzen der Therapie für die Mutter abgewogen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Ixekizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Infektionen

• Ixekizumab erhöht die Infektionsrate erhöhen (z.B. von Infektionen der oberen Atemwege, orale Candidose, Konjunktivitis, Tinea-Infektionen).
• Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte sollte Ixekizumab mit Vorsicht angewendet werden.
• Symptome einer möglichen Infektion sollten ärztlich abgeklärt werden.
• Entwickelt sich unter Ixekizumab eine Infektion, ist der Patient engmaschig zu beobachten.
• Falls der Patient nicht auf eine Standardtherapie anspricht oder bei schwerwiegenden Infektionen, sollte die Behandlung mit Ixekizumab bis zum Abklingen der Infektion unterbrochen werden.
• Ixekizumab darf bei Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht angewendet werden.
• Bei Patienten mit latenter Tuberkulose ist vor Beginn einer Behandlung mit Ixekizumab eine Anti-Tuberkulose-Therapie in Betracht zu ziehen.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)

• Ixekizumab kann zu Exazerbationen oder zum Neuauftreten von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) führen, weshalb der Antikörper bei Patienten mit CED nicht empfohlen wird.
• Bei Symptomen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung oder einer Exazerbation einer bestehenden chronisch-entzündlichen Darmerkrankung sollten die Behandlung mit Ixekizumab beendet und geeignete medizinische Therapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Unter Behandlung mit Ixekizumab wurden Fälle von Anaphylaxie, Angioödemen, Urtikaria und, in seltenen Fällen, späte (10-14 Tage nach der Injektion) schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich ausgedehnter Urtikaria, Dyspnoe und hohen Antikörpertitern beobachtet.
• Falls eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Behandlung mit Ixekizumab sofort beendet und eine geeignete Therapiemaßnahme eingeleitet werden.

Impfungen

• Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
• Die Daten zum Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe sind unzureichend.

Alternativen

Die Therapiealternativen richten sich nach dem jeweiligen Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter des Patienten, Begleitmedikationen bzw. Begleiterkrankungen oder dem Schweregrad der Erkrankung (z.B. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) bei Plaque-Psoriasis).

Plaque-Psoriasis

Topische Therapie:

• Calcineurin-Inhibitoren wie Ciclosporin
• Dithranol
• Kortikosteroide
• Retinoide wie Tazaroten
• Teer
• Vitamin D3 Analoga

Phototherapie:

• Laser
• UV-B
• Photochemotherapie (PUVA)

Systemische Therapie:

• Retinoide wie Acitretin
• Calcineurin-Inhibitoren wie Ciclosporin
• Fumarate
• Methotrexat
• Small Molecules wie Apremilast
• TNF-Inhibitoren wie Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab
• Anti-IL-12/23-Antikörper wie Ustekinumab
• Anti-IL-23-Antikörper wie Guselkumab, Tildrakizumab, Risankizumab
• Anti-IL-17-Rezeptor-Antikörper wie Brodalumab
• Andere Anti-IL-17-Antikörper wie Secukinumab, Bimekizumab

Psoriasis-Arthritis (PsA) und axiale Spondyloarthritis (axSpA)

Einige der Wirkstoffe (vor allem DMARD), die zur systemischen Therapie bei Plaque-Psoriasis angewendet werden, sind auch bei PsA und axSpA indiziert. Zusätzlich können zur symptomatischen Behandlung von Gelenkbeschwerden NSAR wie Ibuprofen eingenommen werden. Eine patientenindividuelle Bewegungstherapie kann ebenfalls hilfreich sein.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.